Seizoen 4

Chuck blijkt in leven te zijn nadat hij gered is door een Frans meisje, Eva, die geen idee heeft wie hij is. Hij wil afstand nemen van Chuck Bass en neemt een valse naam aan. Als hij zich bekend maakt aan Eva gaan ze samen naar New York. Blair heeft nu les op Columbia en is bezig de relatie kapot te maken en het lukt haar. Als Chuck erachter komt dat Blair de schuldige is, verklaart hij haar de oorlog. Later maken ze het weer goed, maar hun relatie blijft ingewikkeld. Na dat ze vreemd gaat met Chuck tijdens haar verloving met de prins uit seizoen 3, besluit ze dat ze  toch bij Chuck wil blijven, omdat ze nog altijd zielsveel van hem houdt, maar hij vindt dat geen goed idee. Hij denkt dat ze gelukkiger zal zijn met haar Franse prins en geeft haar en Louis dan ook zijn 'blessing'. De twee nemen emotioneel afscheid. Blair gaat naar Monaco voor de zomer en Chuck besluit de wereld rond te reizen met Nate.

Serena en Blair vieren de zomer in Parijs. Als ze terug gaan naar New York gaan ze allebei naar dezelfde school, Columbia. Ze gaan ook samenwonen. Serena houdt zich bezig met het kiezen tussen Nate en Dan. Als ze niet kan kiezen raakt ze geïnteresseerd in een man die telkens een taxi voor haar neus wegkaapt. Als ze uitgaan blijkt dat Colin haar professor is.

Dan krijgt een verrassing te verwerken als blijkt dat Georgina bevallen is van zijn zoon. Als Georgina Milo bij hem achter laat begint hij een band te krijgen met hem. Als later Georgina terugkomt blijkt dat het zijn kind niet is en neemt ze hem weer mee. Ondertussen krijgt Dan weer een relatie met Vanessa, maar het blijkt dat hij toch nog gevoelens heeft voor Serena.

Nate krijgt een relatie met Juliette. Deze relatie loopt goed tot Nate erachter komt dat Juliette dingen voor hem verbogen houdt. Ze is bezig met een wraakplan tegen Serena, in opdracht van haar broer Ben die in de gevangenis zit. Ze begint deze alleen, maar krijgt daarna hulp van Vanessa en Jenny.

Het seizoen wordt interessant geïndigd met een close-up van een positieve zwangerschapstest en laat het nou ook net zo zijn dat Chuck & Blair 3 weken daarvoor intiem zijn geweest op een bar mitzvah.