Seizoen 1

Serena  komt onverwachts terug naar New York nadat ze uit het niets verdween naar een kostschool in Connecticut. Ze is niet meteen welkom bij haar beste vriendin Blair, die door de afwezigheid van Serena Queen Bee is geworden op school. Als Blair erachter komt dat haar vriendje Nate een jaar eerder zijn maagdelijkheid heeft verloren aan Serena wil Blair de vriendschap niet verder laten duren. Intussen Serena ontmoet buitenstaander Dan en begint een relatie met hem. Nadat de reden voor terugkomst van Serena bekend wordt, de zelfmoordpoging van haar broertje Eric, sluiten Blair en Serena weer een vriendschap.

Hoewel Dan niets te maken wil hebben met het wereldje rond de Upper East Side wil zijn zus Jenny niets liever dan bij de populaire meisjes op school horen. Ze doet er dan ook alles aan om bij Blair in de smaak te vallen. Als Blair merkt dat haar relatie met Nate niet meer goed loopt brengt ze de nacht door met zijn beste vriend, Chuck die gevoelens voor haar krijgt,wat de nodige druk op de vriendschap met Nate zet.